程颖：循环蛋白质在小蛋白质肺癌临床研究中的进展

尿素细胞会( Circulating tumor cells，CTCs)作为一种可替代原发的“液体活检古生物学家”，已在集里面于性丙型肝炎、癌和结直肠癌里面使用生存率评分。小细胞会前列腺癌(Small celllung cancer，SCLC)组织起来古生物学家来源不足，且考虑到直接的数据统计分析开刀集里面于和统计分析生存率的动物多种类型。国际上研究全面性者CTCs在SCLC里面的诊疗系统对设计进行时了基础性研究全面性，发掘出CTCs对SCLC的治疗、分期，数据统计分析开刀、集里面于，检验、生存率以及建立个体化治疗法方案等兼具重要意义，本文就CTCs在SCLC诊疗系统对设计里面的研究全面性的发展予以综述。

一、SCLC患儿CTCs的测定方国法

CTCs的测定方国法主要有流式细胞会测定技术开发( fluocytometry，FCM)、逆转录一蛋白酶链底物(reverse-transcriptionPCR，RT-PCR)、CellSearch系统对、CTC笔记本电脑(CTC-chip)技术开发和膜滤过分离细胞会技术开发(isolation by size of epithelial tumor cells．ISET)等，其里面CellSearch系统对因其半自动化的操作游戏平台，较高的遗传物质表达、持续性和可重复性，视为最常系统对设计的CTCs测定方国法。

早在2004年，Allard等率先系统对设计CelISearch国法测定了99则有前列腺癌（未详列SCLC则有数）患儿的CTCs，随后Nagrath等换用CTC-chip国法测定了55则有前列腺癌患儿外周尸C TCs。2009年日后的研究全面性多换用CeIISearch国法测定SCI．C患儿外周尸CTCs，然而该方国法由于对考虑到上皮细胞会构造的细胞会会消失漏检似乎，且与免疫细胞磁珠及免疫细胞结合的CTCs无国法行某些全面性的测定，诊疗系统对设计受到单单。

国际上，随着纳米科技的拓展，凋亡CTCs表面多种类型的遗传物质表达比对分f结构上的纳米材料结合质流控技术开发的CTCs测定游戏平台的研究全面性受到最常关切，2013年，《自然》（Nature）杂志将CTCs纳米测定列为最具前瞻性和转换成潜力的治疗新方国法，全面性备受瞩目。但就目前来看，原有的CTCs测定方国法各有利弊，未有研究全面性猜测哪种方国法对SCLC的CTCs测定来得有压倒性。着眼将会，亟即可开发遗传物质表达、持续性来得高的CTCs测定技术开发，为SCLC的基础和诊疗研究全面性造成跃升。

二、CTCs在SCLC诊疗系统对设计里面的研究全面性现状

（一）CTCs个数与SCLC的治疗、分期

国际上多项研究全面性辨识CTCs个数高水平与SCLC的治疗、分期有密切关系0 2009年Tanaka等系统对设计CeIISearch国法测定了1 50则有7.5ml外周尸CTCs，其里面前列腺癌1 25则有、非恶性25则有，前列腺癌患儿包括116则有非小细胞会前列腺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和9则有SCLC。

研究全面性结果辨识SCLC患儿CTCs非典型率为66.70-/0（6则有／9则有），明显极低NSCLC患儿的CTCs非典型率(腺癌25.9%，鳞癌40.9%；腺癌对比SCLC，P

同年，Hou等系统对设计CeIISearch国法测定了50则有初治的SCLC患儿外周尸CTCs，包括20则有单单期SCLC (limited disease，LD-SCLC)患儿和30则有最常期SCLC(extensive disease，ED-SCLC)患儿，较宽期ED-SCLC及LD-SCLC患儿的里面位CTCs个数共五237和2个/7.5ml尸，7则有未查出CTCs的患儿仅为LD-SCLC，断言CTCs个数高水平与SCLC分期相关。

类似于的结论在2012年被日本国语言学家Naito等猜测，研究全面性者在51则有SCLC患儿里面立用CeIISearch国法测定较宽期CTCs高水平，结果辨识ED-SCLC,患儿的里面位CTCs个数为9.5个f 7.5ml尸，而LD-SCLC仅为1个／7.51111尸，再进一步断言ED-SCLC患儿的CTCs高水平极低LD-SCLC患儿。

（二）CTCs检验SCLC的及生存率

CTCs有否可作为检验SCLC和生存率的有救指f,匙研究全面性者们一直在深入探讨的解决办法。Houi等在2009年通过CellSearch国法测定了50则有SCLC患儿(LD-SCLC20则有，ED-SCLC30则有)的CTCs，发掘出CTCs>300个/7.5ml尸的患儿及CTCs

较宽期CTCs>=50和

在该研究全面性里面SCLC患儿的生存率指明参数基本上8个/7.5ml尸，来得再进一步将患儿分作CTCs>=8及

Hiltermann等在2012年同样系统对设计CellSearch国法测定59则有SCLC患儿在较宽期、1心率治疗后及4心率治疗结束后外固尸CTCs高水平，其里面ED-SCLC患儿38则有，LD-SCLC患儿2 1则有c较宽期有43则有患儿(730-/o)CTCs≥2个/7.5ml尸，CTCs>215个/7.5ml尸和CTCs

经过1心率治疗后患儿CTCs高水平明显降低，且1心率治疗后CTCs

研究全面性者应为CTCs高水平是SCLC生存率的单独影响因子，其里面1心率治疗后CTCs高水平是SCLC和生存率最强的统计分析因子。

2013年ASCO发表的ECOG1508研究全面性里面，研究全面性者尝试在155则有ED-SCLC里面加入凋亡治疗法，并对其里面123则有患儿较宽期CTCs进行时测定，结果辨识凋亡治疗法未能更长ED-SCLC患儿的PFS和OS，但发掘出较宽期CTCs≤l00和CTCs>100个／7.5ml尸的mPFS共五4.4和4.3个翌年（P=0.07），OS共五10.7和7.2个翌年(P=0.01)。研究全面性者认为虽然凋亡治疗法没能减低ED-SCLC患儿的PFS和OS，但却发掘出了CTCs似乎是SCLC患儿的生存率多种类型。

都只，Igawa等尝试系统对设计OBP-401试验中测定SCLC患儿外周尸CTCso系统对设计OBP-401试验中测定丙型肝炎和胃癌患儿CTCs的相关研究全面性已有前期报道。研究全面性纳入30则有韧治的SCLC患儿，29则有患儿(96%)外周尸CTCs非典型。在较宽期，21则有患儿CTCs

（三）CTCs数据统计分析SCLC的开刀和集里面于

原有的研究全面性断言通过测定CTCs的消失来数据统计分析SCLC的开刀和集里面于兼具重要的诊疗意义o Tanaka等研究全面性发掘出CTCs高水平‘j 125则有前列腺癌患儿（包括9则有SCLC患儿）的发展明显相关，特别是与周围集里面于密切（AUC-ROC 0,873 p

基于这些数据，作者认为CTCs可作为数据统计分析前列腺癌周围集里面于的动物标记物。Natio等研究全面性发掘出SCLC在较宽期、治疗法结束后及开刀后CTCs的非典型率共五68.6%、26.5%和67.6，示意SCLC开刀后外周学CTCs高水平增大，发生周围集里面于脏器的可有为0、1和>=2的患儿其里面位CTCs个数共五2.0、7.5和21个/7.5ml尸,示意CTCs高水平与周围集里面于脏器的可有有关，周围集里面于越多，CTCs个数越窄（p

三、CTCs在SCLC诊疗系统对设计里面的追寻同方向

开刀和集里面于是引发患儿治疗法收场和死亡的主要可能，及时发掘出的开刀和集里面于并采敢积极直接的治疗法安全措施可显著减低患儿生存率。然而，由于SCLC考虑到很难数据统计分析开刀和集里面于的动物多种类型，且如前所述影像学检查无国法发掘出质集里面于灶及质小残存病灶，引发发生开刀和集里面于的SCLC患儿不能及时接受治疗和治疗法。

诊疗里面大多LD-SCLC的患儿生存率差异较小，示意有些单单期的患儿在治疗时似乎已发生了影像学不能发掘出的质集里面于而视为潜在的最常期患儿。通过测定外周尸CTCs的消失及可有波动从而对SCLC患儿体内状态进行时即时、时序地数据统计分析和评分，及时发掘出的开刀、集里面于，将有助于诊疗医生对治疗法及早的把握和治疗法方针的自由选择，但究竟CTCs的可有或波动参数为多少时很难精确反映SCLC的开刀或集里面于尚不明确，即可要来得多的循证医学证据予以支持。

CTCs在检验SCLC患儿治疗法多方面的系统对设计尚始终保持追寻过渡阶段，治疗法过程里面CTCs可有的波动与SCLC患儿治疗的相关性及其与SCLC患儿放疗及早的自由选择等解决办法在将会即可大量的诊疗研究全面性。近5年，对CTCs有否可作为SCLC患儿生存率指标的研究全面性慢慢增多，但SCLC最佳的生存率CTCs指明参数尚有定论，争议颇多。

其里面3项来自Hou、Naito、Hiltermann的研究全面性将SCLC的生存率CTCs畀定参数分别基本上为50、8和2个／7.5ml尸，差异较小，这似乎与研究全面性换用的统计学方国法有所不同以及入组样本量较少有关。近期那不勒斯语言学家Normanno等论调将ED-SCLC和LD-SCLC患儿隔开研究全面性，对较宽期、l心率治疗后CTCs以及治疗法前后CTCs的波动参数分别基本上生存率指明参数，为将会的研究全面性提供了原先思路。因由所在的科研机构他的团队也正倡导我国SCLC患儿生存率最佳CTCs指明参数的研究全面性，结果令人所想。

的个体化治疗法是治疗法模式的拓展同方向。SCLC患儿对治疗本品的底物假定明显的差异性，其主要可能似乎与有用的异质性、遗传物质表达差异及多态性有关。所以，逐步明晰SCLC的遗传物质学构造对充分利用真正意义上的SCLC个体化治疗法尤为重要。近期我国语言学家王洁等研究全面性部门通过系统对设计单细胞会遗传物质基因组手段对患儿单个CTC进行时全遗传物质、外显子遗传物质基因组。

在此项研究全面性里面，谢晓亮教授发明的多重烧结和环化尿素的缩减技术开发(MAIBAC)，出乎意料充分利用了对患儿外周尸单个CTC的全遗传物质缩减和尺度基因组，在单个细胞会高水平观测全遗传物质遗传物质拷贝数变异(CNVs)和单核苷酸变异(SNVs)o单细胞会高水平CTCs遗传物质基因组技术开发可及时提供如致病遗传物质突变等个体化治疗法所即可的重要信息，同时也为将会SCLC凋亡本品的开发提供技术开发支持。

SCLC组织起来古生物学家难以利用，限制了全面性各项定期检查研究全面性的卓有成效，而利用CTCs构建的SCLC尿素细胞会移植结节( CTC-derived explants，CDXs)数学模型，上半年解决这一困难重重难题。都只，Hodgkinson等尝试将6则有ED-SCLC患儿lOml外周尸里面的CTCs提取后药剂到免疫细胞缺陷果蝇皮下，结果在4只果蝇身上呈现出了CDXs，断言SCLC患儿的CTCs兼具致结节性。

同时系统对设计CelISearch国法测定这6则有SCLC患儿的CTCs，结果辨识出乎意料呈现出CDXs的4则有患儿的CTCs个数仅>400个／7.5ml尸，而另外2则有未呈现出CDXs的患儿其CTCs个数共五222和20个／7.5ml尸，示意SCLC的CTCs致结节性与外周尸CTCs教量有关。再进一步统计分析发掘出相比较于治疗持续性SCLC，治疗致病性SCLC患儿的CDXs倍增时间窄、生长来得窄时间。对3则有CDXs给予顺铂和依托泊苷治疗本品，其持续性顺序为CDX3>CDX2>CDX4，相应患儿的OS共五9.7.3.5.0.9个翌年，示意对CDXs进行时体外药敏试验中可以间接底物患儿生存时间。

该研究全面性辨识大多SCLC的外周尸CTCs兼具干细胞会连续性，可进行时体外培养、呈现出与原发持续性类似于的CDXs，为SCLC患儿的体外药敏试验中、致病功能统计分析等一系列定期检查研究全面性提供了正因如此的组织起来，解决了SCLC患儿古生物学家来源不足的解决办法。

结论

从现行的研究全面性可以看出，虽然CTCs在SCLC里面的诊疗系统对设计仍始终保持追寻过渡阶段，但前景狭小。目前，诸多转换成性研究全面性正在进行时里面，相信随着研究全面性的不断深入，CTCs上半年视为SCLC的跃升口，所想CTCs在SCLC的领域里面为我们造成兴奋。

编辑： 雾